גן Ndm-1 ב- superbugs: תסמינים וטיפול

מה זה NDM-1?

• NDM-1 היא דרך מקוצרת לכתוב מטאלו-בטא-לקטמאס בניו דלהי, וזה השם שניתן לאנזים שהתגלה בשנת 2009, שמסוגל לייצר אותו על ידי מספר זנים של חיידקים שמייצרים את החיידקים עמידים בפני אנטיביוטיקה רבים. שימוש ברחבי העולם.
• אנזים זה שייך לקבוצת אנזימים (בטא-לקטמזים) המסוגלים לשבור את הקשרים הכימיים של טבעת בטא-לקטם, המרכיב חלק חשוב מאנטיביוטיקה רבים כמו תרופות מקבוצת הפניצילין, הצפלוספורין והקרבפנם.
• מרבית אנזימי הבטא-לקטמז יעילים על חלק מהאנטיביוטיקה הישנה או רובם, כמו פניצילינים וצפלוספורינים. NDM-1 יעיל הן על האנטיביוטיקה הישנה והן על האנטיביוטיקה החדשה יותר של קרבפנם, כגון imipenem, המכילים טבעת בטא-לקטם.
• קלבסיאלה היו החיידקים הראשונים שזוהו בשנת 2009 לייצר NDM-1 בחולה שנסע מהודו לאנגליה עם זיהום שלא הגיב לאנטיביוטיקה רבים. האורגניזם היה עמיד בפני בטא-לקטמים, ואחרי שנבדקו מנגנוני העמידות הגנטית והאנטיביוטית של האורגניזם, התגלה NDM-1 והמקור הגנטי שלו. המקור הגנטי היה פלסמיד המכונה " bla _NDM-1 ", ומאז אותה גילוי, נמצאו ז'אנרים חיידקיים אחרים שהשתלבו ב- _NDM-1 בפלסמידים אחרים או בכרומוזום החיידקי, ובכך אפשרו לחיידקים לייצר NDM-1 .
• NDM-1, אף שהוא יעיל כנגד כמעט כל האנטיביוטיקה עם טבעות בטא-לקטם, אינו יעיל בייצור עמידות לאנטיביוטיקה כנגד סוגים אחרים של אנטיביוטיקה כמו פלואורוקווינולונים (למשל, ציפרופלוקסצין ו levofloxacin) או aminoglycosides (למשל, ג'נטמיצין וסטרפטומיצין).
• לרוע המזל, לרוב זני החיידקים שיש להם NDM-1 יש גם עמידות פלסמיד או כרומוזומלית כנגד אנטיביוטיקה (ואחרים) אלה. המונח "superbug" משמש לרוב באופן רופף לתיאור אורגניזמים העמידים בדרך כלל לשני אנטיביוטיקה או יותר שהם בדרך כלל יעילים. מכיוון שחיידקים המכילים NDM-1 לעיתים קרובות עמידים כמעט לכל אנטיביוטיקה, חיידקים עם NDM-1 נקראו סופרבוג. ישנם חוקרים הרואים בחיידקים הללו כמייצג את הסופרבוג המסוכן ביותר מבין כל אלה שהתפתחו עד כה.
• אף על פי שהתגלה לאחרונה בשנת 2009 וסביר להניח בגלל העברה גנטית של פלסמידים או מקטעים כרומוזומליים אחרים, NDM-1 נמצא לפחות בארבע סוגים שונים של חיידקים שליליים גרם ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter ו- Acinetobacter ). בנוסף, אנשים בהודו, פקיסטן, אנגליה, קנדה, שבדיה, אוסטרליה, יפן, וארה"ב נמצאו נגועים בזנים חיידקיים המייצרים NDM-1.
• החוקרים משערים כי ההתפשטות המהירה ביותר של NDM-1 יכולה לנבוע מחולים המבקשים טיפול רפואי מחוץ למדינת מולדתם (למשל, מבקרים או מטיילים מהודו). אחרים טוענים כי השימוש הנרחב והבלתי מבוקר באנטיביוטיקה מעדיף את הישרדותם של זני חיידקים המכילים NDM-1.
• סיבה אפשרית נוספת להתפשטות מהירה היא כי Escherichia coli ( E. coli ), חלק מהחיידקים התקינים הנמצאים במעי האנושי, מחליפים בקלות פלסמידות. למעשה, לאחר מכן נמצא כי המטופל שזוהה הראשון שנדבק בקלבסיאלה המכיל NDM-1 סובל מזן E. coli, מבודד מהצואה, המסוגל לייצר NDM-1.

מה גורם לייצור NDM-1 בחיידקים?

הקוד הגנטי ( bla _NDM-1 ) הממוקם על פלסמיד או משולב בכרומוזום החיידקי אחראי לסינתזה של האנזים NDM-1. החוקרים מציעים שלחצים סביבתיים, כמו שימוש באנטיביוטיקה או שימוש יתר בהם, נבחרו לחיידקים שיכולים לסנתז אנזים זה בכדי לשרוד. יש המשערים כי מכיוון שיש פחות הגבלות על השימוש באנטיביוטיקה במדינות רבות, ככל הנראה ייווצר זנים עמידים לאנטיביוטיקה במדינות אלה; עם NDM-1, כמה חוקרים טוענים כי הודו היא המקום בו התפתח לראשונה היסוד הגנטי הזה.

איור 1 הוא תרשים סכמטי המציג את השיטות השונות בהן חיידקים משתמשים בכדי להעביר חומר גנטי בין סוגי חיידקים שונים. השיטה הראשונה, טרנספורמציה, מתרחשת כאשר דופן התא של חיידק מתפרקת במהלך מוות של תאים חיידקיים והחומר הגנטי של החיידק (כרומוזומלי וגם פלסמיד) משתחרר לסביבה. לאחר מכן חיידקים סמוכים אחרים יכולים לספוג את החומר הגנטי ולשלב את הגנים שנספגו בפלסמידים או בכרומוזום שלו.

השיטה השנייה, צמידות, מתרחשת כאשר שני חיידקים חולקים חיבור דרך דפנות התא שלהם המאפשר לחומר גנטי (פלסמידות או שברי גנים) לעבור לחיידק אחר שיכול לשלב את הפלסמיד או שברי הגן בפלסמידים אחרים או בכרומוזום.

השיטה האחרונה, התמרה, מסובכת יותר. השלב הראשון כולל בקטריופאג '(סוג של נגיף המדביק חיידקים) המחבר ומזריק את הגנום שלו (איור 1, קו לבן) לחיידק. הגנום הבקטריופאגי "משתלט" על תא החיידק ואז מסנתז חלקים של חיידקים המורכבים מחדש לחיידקים חדשים. עם זאת, במהלך ההרכבה מחדש, לפעמים מוטבעים גנים מפלסמידות או מהחומר הגנטי הכרומוזומי החיידקי לחלקיק החיידק (איור 1, מבנה בצורת משושה, נקרא קפסיד) במקום רק גנים ויראליים. לאחר ביצוע ההרכבה מחדש, הבקטריופאג 'שובר את דופן התא של החיידק והחיידק החדש יכול לאחר מכן לחדש חיידקים אחרים. לא כל החיידקים הנגועים בקטריופאגים מתים; חלקם שורדים. אותם חיידקים הנגועים בחומר גנטי של חיידקי הביופאג 'שהכילו גנים מפלסמידות חיידקיות או מכרומוזום חיידקי אז יכולים לשלב את הגזים הפלסמידים או הכרומוזומליים בפלסמידים או בכרומוזומים שלהם.

סוגים אלה של העברות גנטיות אחראים לסינתזה של אנזימים מרובים כמו NDM-1 המאפשרים לחיידקים להיות עמידים בפני אנטיביוטיקה רבים. גנים עמידים לאנטיביוטיקה קשורים לרוב זה בזה קרובות, ואפילו גנים מקושרים מרובים ניתנים להעברה בשיטות אלה בו זמנית.

מנגנונים המאפשרים לשתף גנים המקודדים עמידות לתרופות בין זני חיידקים שונים וז'אנרים חיידקיים שונים

מהם התסמינים והסימנים של אדם הנגוע בחיידקים הנושא NDM-1?

הסימן או הסימפטום העיקרי לכך שאדם נגוע בחיידקים הנושאים NDM-1 הוא כישלון של טיפולים אנטיביוטיים (דרך הפה או IV) בשיפור מצבו של המטופל, במיוחד אם המטופל נגוע בסוג חיידקי שלילי גרם ומטופל בו אנטיביוטיקה המכילה מבנה טבעת בטא-לקטם. בנוסף, אם האדם נסע למדינה אחרת (למשל, הודו) לניתוח אלקטיבי או שטופל לאחרונה באנטיביוטיקה בגלל זיהום וחזר לארה"ב או מדינה מתועשת אחרת עם הזיהום, המטפלות צריכות לחשוד כי חיידק הפקת NDM-1 עשויה לגרום לזיהום. נכון לעכשיו, אלה הרמזים העיקריים להצביע על זיהום ב- NDM-1.

מכיוון ש- NDM-1 יכול להינשא על ידי מספר סוגים של חיידקים שליליים גרם, הסימנים והתסמינים של המחלות אינם מועילים במעט או לא בהבחנה בין אם יש למטופל אורגניזם המבטא את האנזים עד להשלמת טיפולי אנטיביוטיקה. עם זאת, מכיוון שידוע כי חיידקים שליליים גרם-גרם גורמים למחלות רבות (לדוגמא, בעיות במערכת העיכול, דלקות בדרכי השתן, דלקת ריאות וכמה דלקות פצעים), חולים במחלות אלו הזקוקות לטיפול אנטיביוטי ואינם מתאוששים כראוי בטיפולים. חיידקים גרם-שליליים שבודדו ונבדקו כעמידות לאנטיביוטיקה.

מתי יש לפנות לטיפול רפואי בזיהומים על ידי חיידקים הנושאים NDM-1

כל אדם שאובחן כסובל מזיהום שנגרם על ידי NDM-1 ועדיין יש לו תסמינים של הזיהום צריך לפנות לטיפול רפואי, גם אם הוא נוטל אנטיביוטיקה. נכון לעכשיו, מרבית האנשים המאובחנים עם זיהומים חיידקיים NDM-1 מאושפזים, אך חלק מהאנשים משוחררים ונשלחים הביתה, לעיתים קרובות כאשר "בית" נמצא במדינה אחרת. אנשים אלה צריכים לפנות מייד לטיפול רפואי כדי למנוע התפשטות נוספת של הזיהום. בנוסף, כל אדם המפתח זיהום בחיידקים שליליים גרם אשר עבר קשר הדוק עם מישהו שידוע כי הוא חיידק NDM-1, הן כזיהום או כמנשא, צריך לפנות לטיפול רפואי וליידע את המטפל / ת את הפוטנציאל שלו קשר עם חיידקים NDM-1.

כיצד מזוהים חיידקים המייצרים NDM-1?

אף על פי שמקובל לבדוק את כל החיידקים המבודדים מחולה נגוע, בתי חולים מסוימים עשויים שלא לבחון עמידות לקרבפנים מכיוון שההתנגדות אליו היא שכיחה יחסית ברוב המדינות המתועשות כיום. אף על פי שמצב זה עשוי להשתנות במהירות, אם מבודדים שליליים-גרם מראים עמידות בפניצילינים, ככל הנראה יש לבדוק אותם כעמידות לקרבפנם. אם ידוע כי המטופל נוסע לאזורים בהם נמצא לעתים קרובות NDM-1 (הודו, פקיסטן), יש לבחון מייד את החיידק הגרמי-שלילי המבודד כעמידות לקרבפנם. עם זאת, בדיקה זו אינה קובעת כי החיידקים המדביקים הם בעלי NDM-1 מכיוון שישנם כמה אנזימים אחרים (לדוגמה, Klebsiella pneumoniae carbapenemase המכונה גם KPC) שיכולים לגרום להתנגדות לקרבפנים, אך הם אינם יעילים כמו NDM- 1. אם מתאושש זן חיידקים עמיד בפני קרבפנם ממטופל, יש לשלוח את החיידקים למעבדה לבריאות הציבור במדינה או למרכזים לבקרת מחלות ומניעה בארה"ב (CDC) לצורך בדיקה ספציפית ל- NDM-1, מכיוון שבדיקת NDM- 1 אינו זמין באופן שגרתי. לאחר מכן מאובחנים סופית מטופלים שיש להם חיידקים מבודדים מאתר ההדבקה שלהם עם זיהוי NDM-1 על ידי המדינה או מתקני CDC, כבעלי זיהום שנגרם על ידי חיידקים המייצרים NDM-1.

מהו הטיפול בזיהום שנגרם על ידי חיידקים ההופכים את NDM-1?

הטיפול הטוב ביותר בזיהום הנגרם על ידי חיידקים היוצרים NDM-1 הוא לקבוע באילו אנטיביוטיקה זן ה- NDM-1 רגיש (לא עמיד) ולהשתמש באנטיביוטיקה זו לטיפול בחולה. אנטיביוטיקה אחת, קוליסטין, המשמשת לעתים רחוקות בגלל רעילותה, היא לרוב האנטיביוטיקה היחידה אליה רגישים חיידקים המייצרים NDM-1. עם זאת, כמה חיידקים המייצרים NDM-1 הראו רגישות לטיגציקלין (Tygacil) וכמה מהם לאצטרונם (Azactam). עם זאת, אין להשתמש באנטיביוטיקה זו מבלי לקבוע תחילה את דפוס העמידות / רגישות לאדם המדביק זן חיידקי. דפוסי עמידות / רגישות לאנטיביוטיקה לחיידקים נעשים באופן שגרתי במעבדות המגדלות זני חיידקים מבודדים בנוכחות דיסקים ספוגים באנטיביוטיקה. חיידקים עמידים צומחים עד קצה הדיסק, ואילו חיידקים הרגישים לעכב או להיהרג על ידי האנטיביוטיקה לא משאירים מרחב ברור של שום צמיחה המשתרעת מקצה הדיסק. ככל שהחלל הצלול גדול יותר, כך המתח החיידקי לאנטיביוטיקה רגיש יותר (ראו דוגמה, איור 2). מרבית החיידקים המייצרים NDM-1 אינם מראים מקום ברור. אחת הבעיות במבחן זה היא שלוקח יומיים להגיע לתוצאות.

בדיקת דיסק קירבי-באואר בדפוס עמידות לאנטיביוטיקה / רגישות. המקור: CDC / גילדה ל. ג'ונס

חוקרים ב- GlaxoSmithKline זיהו תרכובת אנטיביוטית חדשה שעשויה לעכב את תפקוד הטופואיזומראז החיידק בחיידקים המכילים NDM-1. כתוצאה מכך, עיכוב או הפסקת שכפול החיידק (צמיחה). לרוע המזל, המתחם לא עבר ניסויים קליניים ולא צפוי להיות זמינים באופן מסחרי בקרוב, מכיוון שלא נערכים כעת ניסויים קליניים.

מהי הפרוגנוזה לאדם שנדבק בחיידקים המייצרים NDM-1?

הפרוגנוזה (התוצאה) עבור אדם שנדבק ב- NDM-1 קשורה למצב הכללי של המטופל בזמן האבחון והטיפול המתאים לו. באופן כללי, לחולים עם חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה יש יותר סיבוכים ושהייה ארוכה יותר בבית חולים מאשר אלה שיש להם אורגניזמים רגישים לאנטיביוטיקה. ככל שמוכח שהחיידקים מכילים NDM-1 מהר יותר, הטיפול יכול להתחיל מהר יותר ויכול להיות שהפרוגנוזה טובה יותר לחולה. אם החיידקים המייצרים NDM-1 רגישים לקוליסטין, בדרך כלל הפרוגנוזה טובה. עם זאת, חולים הנשמים לנשימה, חולים חסרי פשרות וחולים ביחידות לטיפול נמרץ הם בעלי פרוגנוזה מוגנת יותר.

האם ניתן למנוע זיהומים עם חיידקים המכילים NDM-1?

את הסיכוי לזיהומים בחיידקים המכילים NDM-1 ניתן להפחית או אפילו למנוע בשיטות היגייניות פשוטות למדי הכוללות שטיפת ידיים, טיפול הולם באספקת מים, שטיפת ירקות והימנעות מאזורים ואנשים הידועים כמי שמכילים חיידקים המייצרים NDM-1. יש להשתמש בטכניקות ההגנה של הזיהום הרגילות הקיימות בבתי חולים. יש לטפל בחולים עם חיידק NDM-1 כמו לחולים עם MRSA, עם חדר פרטי עם כפפות, ויש להעמיד מסכות ושמלות לרשות המטפלים והמבקרים.

אין חיסון זמין לחיידקים המייצרים NDM-1, וסביר להניח כי אחד מהם יפותח מכיוון שכל כך הרבה זנים חיידקיים עשויים להיות בעלי פוטנציאל לייצר NDM-1 אם הם מקבלים את הגנים המתאימים.

מדוע רופאים וחוקרים מודאגים כל כך מחיידקים עם NDM-1?

רבים מהמטפלים והחוקרים המטפלים מודאגים מ- NDM-1 מכיוון שהוא גורם לאנטיביוטיקה השימושית והחזקה ביותר (carbapenems) להיות לא יעילה. אנטיביוטיקה אלה הן לרוב התרופות הנבחרות לזיהומים קשים. בנוסף, מכיוון שגן _{ה- NDM-1} המפיק את האנזים נקשר לעיתים קרובות לגנים אחרים המקודדים גורמים עמידים אחרים לאנטיביוטיקה, הם מודאגים מכך שעמידות כזו תעבור במהירות לרוב החיידקים השליליים גרם, ובכך תגרום לעוצמת ענק קבוצת חיידקים עמידים לרוב האנטיביוטיקה המשמשת כיום. למרות שלא סביר להניח כי התפשטות זו נחשבת למגיפה כמו שפעת עופות או חזירים, התפרצויות של מחלות הנגרמות על ידי חיידקי NDM-1 עלולות לגרום לתמותה גבוהה. החוקרים חוששים כי בדיקות רגישות לאנטיביוטיקה הנוכחיות עשויות לעיתים קרובות להימשך מינימום של יומיים, אשר עבור מטופל הנגוע בביקורתיות עשוי להיות זמן רב לטיפול באנטיביוטיקה שאולי אין יכולת לעכב או להרוג חיידקים מדביקים.

תחום המחקר על NDM-1 פעיל מאוד בשלב זה. בעתיד הקרוב אמורות להיות התפתחויות רבות בשיטות האבחון הקליניות, בתוכניות הטיפול באנטיביוטיקה ובאנטיביוטיקה. לרוע המזל, מספר האנשים שנדבקו ונושאים חיידקים NDM-1 עשוי לגדול במהירות. חוקרים מתכננים לנסות ולהישאר צעד לפני החיידקים האלה שעשויים להיות מסוכנים לאנטיביוטיקה, אך אין שום הבטחה שהם יצליחו. מניעת זיהום היא ההגנה הטובה ביותר נגד חיידקים אלה.

היכן אנשים יכולים למצוא מידע נוסף על NDM-1 המייצר חיידקים?

"איתור Enterobacteriaceae מבודד נשיאת מטלו-בטא-לקטמאס" - ארצות הברית, 2010. "מרכזים לבקרת מחלות ומניעה

"הנחיות לבקרת זיהומים באמצעות קרבפנם עמידים או קרבפנמייס המייצרים enterobacteriaceae במתקני טיפול חריף." מרכזים לבקרת מחלות ומניעה